文：吳培安
真核生物體內的隊找到真度更CRISPR系統找到了！美國時間28日，核生麻省理工學院（MIT）知名生物工程學者張鋒（Feng Zhang）與其研究團隊，物版在《Nature》上發表最新研究。有望當中指出不僅是成為原核生物有CRISPR基因編輯系統，在多種真核生物體內，精準佳的基因也存在一套類似CRISPR的編輯基因體編輯工具，且有機會成為精準度更勝CRISPR/Cas9的工具基因編輯工具組。
研究團隊指出，隊找到真度更這是核生首次在真核生物體內發現的RNA導引可編程系統（programmable RNA-guided system）。該系統中扮演核心角色的物版蛋白質稱為「Fanzor」，能夠以RNA作為導引、有望準確地靶向DNA，成為且經過重編程改良後，精準佳的基因能夠對人類細胞內的編輯基因體進行編輯。
研究團隊認為，相較於CRISPR/Cas9基因編輯系統，Fanzor系統能夠更容易地遞送到細胞中，若能透過後續進一步的調整、改善靶向效率，將是一種非常有價值的人類基因體編輯技術。
CRISPR/Cas9最早是在原核生物發現，發現者艾曼紐．夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）和珍妮佛．道納（Jennifer Douna）也因這項成就，在2020年獲頒諾貝爾化學獎，由其衍生出來的基因編輯研究，也快速跨入療法開發，甚至已經進入臨床試驗。於此同時，也有許多研究團隊投入尋找更好的CRISPR/Cas蛋白，或其他種類的基因編輯工具。
同樣致力於CRISPR相關技術開發的張鋒，也長期投入在真核生物體內尋找與CRISPR類似的基因編輯系統。在此研究中，他們不僅找到了新的基因編輯工具，也證明了以RNA導引的DNA切割機制，廣泛地存在於所有生物體內。
張鋒表示，CRISPR系統之所以被視為廣泛且有力的基因編輯工具，是因為它們能夠靶向基因體的不同位點，輕易地進行重編程。而這項Fanzor系統提供了另一種能在人類細胞中執行精準修改的途徑，與現有的基因編輯工具互補。
從OMEGA到Fanzor，基因編輯工具一路演化
張鋒的研究研究團隊，從數年前就開始尋找自然界中CRISPR以外的RNA可編程工具，希望找到更多能夠靶向特定基因或細胞程序、調節人類細胞的工具，進而將其開發成遺傳學藥物。
2年前，張鋒研究團隊就已經在原核生物中，發現一類RNA可編程工具，並將其命名為「OMEGA」，這套系統和細菌基因體中的轉座子（transposable elements）相關，且可能是CRISPR/Cas9系統的前身。研究團隊表示，他們發現Fanzor蛋白和OMEGA系統也有一定的相似性，顯示Fanzor蛋白可能也會利用RNA導引機制，來靶向、切割DNA。
在這項新研究中，研究團隊接續先前的研究成果，從真菌、藻類、阿米巴原蟲以及一種貝類中，分離出Fanzor蛋白，並透過生化定性（biochemical characterization），證明它們屬於DNA核酸內切酶，且會利用其鄰近的非編碼RNA（ωRNA），靶向基因體的特定位點。
在經過分析Fanzor/ωRNA複合體的分子結構後，研究團隊發現Fanzor和CRISPR Cas12蛋白在結構上具有相似性，但是Fanzor和ωRNA的催化中心面積更大，推測ωRNA也參與了催化反應。
經過親緣分析，研究團隊認為能夠編碼出Fanzor的基因，是在演化的過程中，從細菌水平基因轉移（horizontal gene transfer）進入真核生物。團隊表示，因為OMEGA系統比CRISPR更加原始，也是地球上最多的蛋白質之一，因此它們能夠在原核生物和真核生物之間傳遞是很合理的。
為了進一步探索Fanzor作為基因編輯工具的潛力，研究團隊還證明了它能在人類細胞中，針對基因體標靶位點進行插入（insertion）和刪除（deletion）。他們還發現，Fanzor在剪切DNA的效率上，原本遜於CRISPR/Cas系統，但透過合成生物學工程改良，能將其剪切活性提升10倍。
除此之外，研究團隊還找到一種衍生自真菌的Fanzor蛋白，不具有附帶切割活性（collateral activity）。團隊認為，由於有些CRISPR/Cas系統和OMEGA蛋白，可能會在剪切目標DNA時，也會將其鄰近的DNA或RNA加以降解，因此Fanzor可能成為比CRISPR更有效的基因編輯工具。
張鋒也認為，生物界中可能有更多像OMEGA、Fanzor這樣的系統存在，他們也將繼續進行相關研究，希望找出更多的基因編輯工具。
參考資料
- Researchers uncover a new CRISPR-like system in animals that can edit the human genome（MIT News）
- Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease（Nature）
本文經環球生技月刊授權刊登，原文刊載於此
原標：真核生物版CRISPR找到了！張鋒團隊發現「Fanzor」基因編輯系統登《Nature》
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責任編輯：朱家儀
核稿編輯：翁世航