多粘菌素 B 为基础联合治疗泛耐药菌重症肺炎的临床观察

近年来,多粘的临细菌耐药已成为全球面临的严峻问题， 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌( carbapenem-esistant Acinetbacter baumanni,菌素基础 CRAB)全世界流行,耐碳青 霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)逐年增长，美国疾病控 制与预防中心(CDC)已将CRE、联合CRAB分别列为耐 药挑战的治疗重症最紧急级别和严重威胁级别”。多重耐 药菌(multidrugresistant organism,泛耐肺炎 MDRO)的治疗已 成为当前抗感染领域面临的重大挑战，尤其是药菌泛耐 药菌(extensively drugresistant organism, XDRO)。 重症监护病房(ICU)是床观察泛耐药鲍曼不动杆菌(XDR- AB)感染和泛耐药肺炎克雷伯菌(XDR-KP)感染的 高发病区，XDR-AB、多粘的临XDRKP所致重症肺炎尤为多 见。菌素基础此类患者通常病情危重,联合XDR-AB和XDR-KP 感染所致病死率分别达42. 8% ~ 61.3%0和28.7%~32%140●针对重症肺炎患者选择合适的 抗菌药物是治疗成功的关键因素，同时亦是治疗重症临床医 生面临的-大难题。

多粘菌素是泛耐肺炎一种非核糖体类抗生素，主要通过 破坏细胞膜的药菌完整性,起到快速杀菌作用。曾被临 床广泛应用于抗革兰阴性菌治疗，床观察后因其抗菌谱窄，多粘的临 毒副作用明显而逐渐被替代。目前，随着全球范围 内多重耐药革兰阴性菌感染率不断增高，多粘菌素 作为治疗革兰阴性菌感染的最后--道防线再次被重 视。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识、 广泛耐药革兰阴性菌感染的中国专家共识均推荐以 多粘菌素为基础的联合治疗方案作为治疗选择 之一四。

目前临床使用的多粘菌素有两种:多粘菌素B 和多粘菌素E。与多粘菌素E相比,多粘菌素B具 有优异的药代动力学效应，但由于药物资源有限,多 粘菌素B相关临床资料以及临床治疗经验相对缺 乏。因此，本研究以我院ICU XDR-AB 和/或XDR- KP重症肺炎患者为研究对象,给予以多粘菌素B为 基础的联合治疗,评价其治疗效果耐受性及不良反 应，并比较鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌微生物清除

率，旨在总结以多粘菌素B为基础的联合治疗方案对 XDR-AB和XDR-KP重症肺炎的临床治疗经验。

1资料与方法

1.1 临床资料选择2018年4月1日一2019年4 月30日在本院ICU住院并经病原学检查证实为 XDR-AB和/或XDR-KP重症肺炎,且选择以多粘菌 素B为基础的联合抗感染治疗方案的患者为研究 对象;按入组时痰液培养菌株将患者分成鲍曼不动 杆菌组(GJ)和肺炎克雷伯菌组(G)。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)微生物检查证实为XDR-AB 和/或XDR-KP重症肺炎,且予多粘菌素B联合抗 感染治疗方案>3 do排除标准: (1)年龄<18周 岁;(2)孕妇; (3)治疗时间≤3 d.

重症肺炎诊断参照美国感染疾病协会/美国胸 科协会诊断标准:符合以下1项主要标准或3项以 上次要标准。主要标准:(1) 需要有创机械通气;(2)感染性休克需要血管活性药物治疗;次要标准:(1)呼吸频率≥30次/分;(2)氧合指数≤250; (3) 多叶肺浸润:(4)低体温(T < 36C); (5)白细胞减 少(WBC<4x10*/L);(6)血小板减少( <10x 10"1 L);(7)低血压，需要强力的液体复苏;(8)意识障 碍、定向障碍; (9)氮质血症(BUN≥20 mg/dL)。 XDR-AB或XDR-KP重症肺炎的诊断:符合上述重 症肺炎的诊断标准，且痰培养为XDR-AB和/或 XDRKP.泛耐药定义:除1 ~2类抗菌药物(主要 指多粘菌素类和替加环素)外，几乎对所有类别抗 菌药物不敏感功。

1.2 治疗方法及监測指标

1.2.1 给药方案

所有患者均采用以多粘菌素B(上海第--生化药业有限公司生产)为基础的联合 治疗;多粘菌素B剂量按照患者实际体重进行计算[首剂负荷量1.5万U/kg,维持量2万U/(kg.d) 每日剂量分两次给予]。联合使用的药物有碳青霉

烯类、β内酰胺类酶抑制剂和替加环素。使用过程 中出现急性肾损伤(AKI)达到KDIC0分期3期或 肌酐清除率(Cer) < 30 mL/min,根据临床医生经验 判断必须继续使用多粘菌素B治疗,且同时行持续肾 脏替代治疗(CRRT)时，多粘菌素B剂量不予调整。1.2.2微生物定期监测 治疗过程中第 1.3.5.7.9.11.13.15天分别送检痰培养及药敏，从而了解微 生物清除情况及对多粘菌素B敏感性的变化。

1.2.3临床指标监测

每日监测体温峰值,治疗过 程第1.3.5.7.9.11.13.15天送检血常规、肝功能、 肾功能.C反应蛋白(CRP) ,第1.5.10.15天送检血 降钙素原(PCT)。

1.3 治疗效果观察评价

1.3.1临床治疗效果评价

临床治疗效果主 要依 据发热热峰、痰量及性状、肺部哕音、血WBC、CRP、 PCT、胸部CT或胸部X线检查表现等进行CPIS评 分，并由两位高年资经治医生进行评价。

1.3.2 微生物学评价

观察XDR-AB、XDR-KP对 多粘菌素B的敏感情况，同时比较G,和Gx的微生 物清除率。连续两次痰培养目标细菌转阴判定为微 生物清除。

1.3.3 不良反应评价

观察有无肝肾功能损害,观 察有无皮肤黑色素沉着以及其他不良反应。参照 KDIC0指南定义，以血肌酐值较基础值升高1.5倍 为急性肾损伤。以丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬 氨酸氨基转移酶(AST)升高2倍以上为急性肝功能 损害。

1.4 统计分析

应用SPSS 24.0对所有数据进行 统计处理,正态分布计量资料以ε士s表示,采用t 检验;四格表计数资料采用Fisher 精确检验，列联表 计数资料采用卡方检验,P≤0.05认为差异具有统

计学意义。

2结果

2.1 一般资料

共入选24例患者,进行26例次目 标性抗感染治疗,其中2例患者在病程的不同时期 分别接受2次治疗。24例患者中男性18例，女性6例:APACHEII评分为(16. 8 +3. 7)分，年龄为(61.5+19.8)岁。治疗时间6 ~26 d,平均为(12.7+4.9) d. 26例次抗感染治疗中13例次为单一鲍 曼不动杆菌感染,3例次为单--肺炎克雷伯菌感染，10例次为鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌混合感 染。入组时XDR-AB.XDR-KP均对多粘菌素B敏 感,对替加环素敏感、中介或耐药，对其余抗菌药物 均耐药。

2.2临 床治疗效果和微生物学效果

2.2.1临床治疗效果

26 例次联合抗感染治疗,19例次治疗临床有效,7例次无效,治疗有效率73.1%。

2.2.2微生物学结果

治疗过程中 动态送检痰进行培养,139次痰培养XDR-AB或XDR-KP阳性,药敏结果示138次对多粘菌素B敏感(MIC 0.5 ~1 μg/mL) ,仅1次耐药(MIC =8 μug/mL) ,耐药率为0.7% ;该次耐药为XDR-AB肺炎患者在多粘菌素B联合治疗9d后检测结果。

Gs和Gk患者年龄、APACHEII评分、CPIS评 分、多粘菌素B治疗剂量、疗程、联合治疗各组比 较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1. Gs细菌清除率(60.9% ,14/23)高于Gk (7.7%,1/13)， 差异有统计学意义(P=0.004)。G,平均清除时间 为(7.33+4.74) d,而 G。仅1例肺炎克雷伯菌清 除,清除时间是10 d.

2.3 不良反应评价26 例次治疗过程中11例次. 在使用多粘菌素B后新发AKI, AKI发病率42. 3%。

因AKI提前终止药物治疗1例次,行CRRT治疗3 例次。新发AKI发生于用药后3 ~14 d,平均(7.7±4.1)d,并于AKI 发生后2 ~6d达损害高峰,肾功 能恢复者肾损伤的持续时间5~35 d,平均(17.0土11.9) d。AKI严重度:AKI1期4例次，AKI2期3 例次，AKI3期4例次;所有存活患者(存活率60.0%),包括1例AKI 3期在内，肾功能均逐步恢复至 正常。24例感染患者中5例患者(20.8%）发生皮 肤黑色素沉着,所有患者均未发生药物相关性肝功 能损害以及其他不良反应。

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