实验药物显示出针对遗传性ALS的实验早期前景

2021-12-24 16:24:00闵纯婉导读一种针对罕见的遗传性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的实验药物已在位于波士顿马萨诸塞州总医院圣路易斯的华盛顿大学医学院及其周围其他地方进行

一种针对罕见的遗传性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的实验药物已在位于波士顿马萨诸塞州总医院圣路易斯的华盛顿大学医学院及其周围其他地方进行的1期/ 2期临床试验中显示出了希望该试验表明，该实验药物称为tofersen，药物显示出安全性的显示证据，值得进一步研究，出针传性并能降低患有肌萎缩性侧索硬化症的对遗人的致病蛋白水平，或者ALS，早期由基因SOD1中的前景突变引起。

该研究结果于7月9日发表在《新英格兰医学杂志》上，实验已启动了一项3期临床试验，药物以进一步评估tofersen的显示安全性和有效性。

首席研究员蒂莫西·米勒(Timothy M. Miller)博士，出针传性华盛顿大学神经病学教授大卫·克莱森(David Clayson)和医学院ALS中心主任说：“ ALS是对遗一种毁灭性的，无法治愈的早期疾病。”“虽然这种研究药物仅针对一小部分患有ALS的前景人，但相同的实验方法(阻止特定蛋白质在疾病根源上的产生)可以帮助患有其他疾病的人。

“该试验表明，tofsen显示出安全性的证据，值得进一步研究，而且我们使用的剂量降低了疾病的临床指标。甚至有迹象表明，它降低了ALS的临床进展，尽管该研究并非旨在评估治疗的有效性这种疾病，所以我们不能说什么确定的。总的来说，结果就是我们所希望的，目前正在进行3期试验。”

在，约有20,000人患有ALS。该疾病杀死控制步行，进食和呼吸的神经细胞。很少有人能够在诊断后存活超过五年，而现有的治疗方法只能减缓这种疾病的发展速度。

约有10%的ALS病例是遗传的，其中五分之一是由SOD1突变引起的。这种突变会导致SOD1蛋白过度活跃，因此降低蛋白水平可能会帮助具有这些特定突变之一的ALS患者。

Tofersen是一种反义寡核苷酸，它是一种基于DNA的分子，会干扰构建蛋白质的遗传指令。该分子旨在阻止SOD1蛋白的产生。在对具有SOD1突变的小鼠进行的早期研究中，当用寡核苷酸处理时，这些动物的寿命更长，神经肌肉损伤的迹象也更少。

为了评估寡核苷酸的安全性以及它在人体中是否具有生物活性，Biogen和参与研究的地点招募了50名SOD1 ALS患者用于1期/ 2期临床试验。随机选择参与者以将实验药物或安慰剂注射到其脊髓周围的液体中。对于每三名被选择接受Terfersen的参与者，一名被选择接受安慰剂。每位参与者在12周内接受五剂。参与者分为四组，每剂分别接受20 mg，40 mg，60 mg或100 mg药物。

研究人员发现该药通常耐受性良好。患者经历的大多数不良事件(例如手术过程中以及注射部位的头痛和疼痛)与通过脊髓水龙头给药的药物有关。5名接受tofersen的患者和2名接受安慰剂的患者出现了严重的不良事件，包括tofersen组2例死亡和安慰剂组1例死亡。

此外，该研究提供了证据表明该药物降低了围绕大脑和脊髓的脑脊液中SOD1蛋白的水平。低剂量组的蛋白质浓度平均降低2%，高剂量组的蛋白质浓度平均降低33%。

Biogen继续在开放标签扩展下向1期/ 2期试验的参与者提供fersen，直到对该药物的进一步评估完成。其他参与者正在参加一项单独的3期试验，以进一步评估安全性以及该药物是否有助于患者保持肌肉力量和功能并延长生存期。

如果tofersen在3期试验中证明可有效治疗SOD1 ALS，那么它将仅使一小部分ALS患者直接受益。但是这种方法可以为其他基于寡核苷酸的实验性药物铺平道路。肌肉营养不良协会，ALS协会以及国立卫生研究院(NIH)的国立神经疾病与中风研究所(NIH)帮助支持了寡核苷酸的早期研究，因为这类化合物具有治疗神经退行性疾病的潜力，其中许多是与变形或异常高水平的蛋白质有关。

“有时患者会说，'为什么在2%的拥有SOD1 ALS的患者中完成所有这些工作?98%的情况如何?'，” Sean M. Healey&AMG主任共同研究人员Merit Cudkowicz医师表示。马萨诸塞州综合医院ALS中心。“但是可以关闭SOD1基因的相同技术也可以用于关闭其他目标，实际上，许多公司都在致力于其他目标。我们从SOD1 ALS中学到的一切都可能最终将有助于新方法来对抗其他目标。形式的ALS或其他神经系统疾病。”