AI首次“从零开始”设计蛋白酶

在新一期《科学》期刊上，从零开始诺贝尔奖得主、首次设计美国华盛顿大学的蛋白大卫·贝克及其团队发表了一篇突破性研究论文：他们首次利用人工智能（AI）技术，从零开始设计了具有复杂活性位点的从零开始丝氨酸水解酶。这项成就标志着酶工程领域的首次设计一个重要里程碑，表明现在人们有能力设计出具有天然酶活性的蛋白酶，并且这些人工设计的从零开始酶还具备实际应用潜力。

传统方法在设计能够催化特定化学反应的首次设计酶时，面临巨大挑战，蛋白主要是从零开始因为将活性位点整合到预先存在的蛋白质结构中时，往往会受到结构灵活性和活性位点预组织程度的首次设计限制，从而影响催化效率。蛋白尽管化学手段可以在一定程度上克服这些问题，从零开始但最初计算设计的首次设计酶效率仍远低于天然酶。

然而，蛋白随着深度学习技术的发展，为从头设计蛋白质提供了可能，尤其是对于那些拥有复杂活性位点的蛋白质，如丝氨酸水解酶——这是已知最大的一类酶家族之一。贝克团队此次引入了一种名为PLACER（蛋白质—配体原子构象集合再现）的新型机器学习网络，该网络通过分析蛋白质骨架、氨基酸特性和结合分子的化学结构，来预测酶活性位点的精确原子排列。

团队采用了名为RFdiffusion的技术来创建含有复杂催化位点的蛋白质，并使用PLACER评估这些蛋白质的活性位点组织情况。最终，他们成功设计出了功能性丝氨酸水解酶，这些酶仅需最小化的活性位点规范就能有效地催化酯水解反应。此外，这种方法还在低通量筛选过程中发现了5种全新的酶折叠方式，这些方式不同于任何已知的天然丝氨酸水解酶中的折叠，极大地扩展了这一古老酶家族的结构多样性。

这项研究不仅代表了从头设计酶的重大进步，也为开发更高效的催化剂开辟了新途径，同时对理解和扩展酶的功能性具有重要意义。

【总编辑圈点】

在生命科学领域，人工智能正为蛋白酶设计带来变革性突破。蛋白酶的设计通常需要精确控制氨基酸序列和三维结构。传统的蛋白酶设计依赖大量的实验试错，既耗时又成本高昂。而人工智能凭借强大的算法和数据处理能力，能够快速分析海量的蛋白质结构与功能数据，并预测氨基酸序列如何折叠成三维结构。人工智能设计蛋白酶不仅显著提升了设计效率，而且有助于发现和设计全新的蛋白酶，为生命科学领域的研发创新注入新活力。