氧化三甲胺与心血管疾病研究进展

氧化三甲胺(TMAO)是氧化在人体摄人富含胆碱、 左旋肉碱.卵磷脂等高脂营养物质后经肠道微生物 转化后生成三甲胺(TMA),甲胺究进而后在肝脏的作用下生 成的一种小分子化合物1。有相关研究表明,心血心血 管疾病及不良心血管事件的发生与TMAO的产 生、代谢过程相关,管疾因此TMAO或可作心血管疾病 诊断及治疗的潜在靶点中的。本文就TMAO的病研生 物学特性及其与心血管疾病的联系进行综述.

1TMAO的合成、代谢及生物特性

人类摄人的氧化食物中的富含磷脂脂.左旋肉碱. 胆碱等物质,这些物质会在肠道经肠道微生物产生 的胆碱三甲胺裂解酶的作用下生成TMA[。TMA 通过门脉循环进人肝脏后由肝脏生成的甲胺究进黄素单加氧 酶(FMO )氧化成TMAO,最后主要经过肾脏以尿 液的形式排出体外。研究发现5,心血将TMA转化为 TMAO的FMO有多种分型,其中以FMO3活性最 强，且男性体内FMO3表达水平较女性显著偏低。管疾 Shih等[叮]发现FMO3是病研调控胆固醇及其它脂质代 谢过程中的重要影响因子，实验鼠体内过度表达 FMO3可对TMAO的氧化水平有明显提高,而抑制 FMO3可使TMAO的水平明显降低。研究表 明叨,甲胺究进对实验小鼠进行为期1周的广谱抗生素治疗 后发现小鼠体内TMAO水平明显降低，由此我们 可以推断出肠道细菌的心血活性与TMAO的产生密切 相关。也有研究表明[1,管疾血浆TMAO水平与肠道 微生物活性.胆碱类食物摄入量以及FMO活性相 关,其中以肠道菌群生物活性及摄入胆碱类食物量 为主要因素,研究中也发现比起以肉食或杂食为主 的生物,素食者血TMAO水平明显更低,且TMAO 水平与基因的关系不大。TMAO不仅是病研一种电子 受体,可直接参与氧化反应,它也是- -种渗透物，可 以参与调节细胞内外渗透压,除此之外,它还可以促 进核酸、蛋白质稳定性,参与调节各种酶的活性和激 素的反应活性。

2TMAO与心血管疾病

2.1TMAO与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是--种常见的动脉硬化类型。总 结近些年相关研究来看，肠道菌群的种类及数量的 变化与动脉粥样硬化的进程之间存在密切联系。相 关研究表明10],依据确诊动脉粥样硬化的患者体内 菌类数据统计,柯林斯菌属等数量有明显增加,而罗氏菌属和优杆菌属的数量则明显减少。有学者研究 发现,肠道微生物代谢物TMA和TMAO均对小鼠 和人发生动脉粥样硬化呈促进作用,并且甜菜碱和 胆碱作为磷脂酰胆碱代谢物均与促进小鼠动脉粥样 硬化和人类动脉粥样硬化风险呈明显相关性(10]. 临床也做了大量探究来印证以上研究的真实性,有 一临床研究表明14], TMAO的水平增高使得急性 心肌梗死心源性休克和死亡的发生率升高并使得 心血管疾病的发病风险增加。也有临床研究表 明[5] ,TMAO水平或可作为预测长期和短期恶性 心血管病事件的一种重要指标。此外,TMAO还可 以对核转录因子(NF)-kB磷酸化进行诱导使其转 运至核内,进而对多种动脉粥样硬化相关基因表达 进行调节，影响动脉粥样硬化的形成]。这些研究 探索为我们日后针对动脉粥样硬化患者的诊断及治 疗提供新的思路。

2.2 TMAO 与心力衰竭

心力衰竭主要由于心脏的收缩功能和(或)舒张 功能发生障碍,导致静脉系统血液淤积所致,它是临 床上多种心血管疾病的常见不良并发症。近年来对 于心力衰竭患者的诊治手段已有明显的提升,但其 死亡率仍然很高。已有大量研究表明,TMAO与心 力衰竭的发生及发展密切相关。在一项研究使用横 向主动脉弓缩窄模型来诱导HF大鼠的实验中,实 验结果证明在引导左心泵血功能下降.加速心室重 构进展.加快心肌间质细胞和血管周围纤维化以及 血浆BNP水平升高方面TMAO起到了明显的促 进作用1。Koeth 等[18]经研究表明，TMAO可通 过对胆固醇的转运及代谢进行干扰使得动脉粥样

硬化的进程明显加快,诱发并加快心力衰竭等终末 事件的出现。Sun 等研究者发现，若将TMAO 水平提高,则会诱导肾脏氧化应激反应,同时加快肾 间质纤维化的进程并引起水钠潞留.最终导致肾脏 功能衰退并加快心力衰竭的进展。临床方面对因急 性心力衰竭人院的患者的研究也发现,TMAO水平 的可以对住院患者的死亡风险进行预测，研究也表 明TMAO与肾功能不全及1年内的不良预后呈明 显相关性。针对心力衰竭患者我们在临床上常 用BNP/NT-proBNP等化验项目来诊断心力衰竭 并探究患者的治疗及预后情况，但一项研究CD表明 相对于传统的危险因素BNP和表皮生长因子受体(EGFR),TMAO在预测心力衰竭患者死亡风险方 面更优于前两者,这为日后我们探究患者的預后提 供了新的思路。.

2.3TMAO与高血压

高血压在全世界范围内都是常见的心血管疾 病，它也是导致心脑血管意外事件的主要原因,其发 病机制及治疗一直是国内外研究的热点问题,目前 认为自主神经系统.肾素血管紧张素系统及肾脏系 统功能是血压平衡维持的主要机制。Santisteban 等学(m]在建立高血压模型后发现肠道生理功能 如肠壁紧密连接蛋白.渗透性以及肠道菌群结构失 衡发生明显改变且会导致与交感神经功能失调,加 快高血压的发生和进程,这印证了肠道微生物及其 代谢产物与血压调节存在密切联系。Ufnal等[#]在-项研究中发现若给实验鼠输入AnglI在5天内血 压会显著升高.5天后血压恢复正常.但同时输人 AngII和TMAO的实验鼠在之后的测量结果为血 压持续升高至实验结束。有学者针对上述实验 分析认为,TMAO可加速蛋白质的折叠加工及配体 结合,会对某些受体及AngI类似的肽类激素的结 构产生影响进而影响血压，这印证了TMAO对 Ang II升压效果的延长作用.也说明了TMAO与高 血压之间密切联系,但是具体的作用机制仍然需要 进一步的研究证实.

2.4 TMAO 与心房颤动

心房颤动是临床上常见的心律失常之一,目前 普遍认为在心房颤动的发生和维持中心脏自主神经 重构及活性增高等方面发挥重要作用[*]。有研究 者叫发现,肠道菌群及其代谢产物能对增强心脏自 主神经活性和肠道神经生成方面呈增强作用,这预 示着肠道菌群与心房颤动之间存在联系。有研究表 明0],TMAO或通过调节促炎细胞因子来诱导心

房的电不稳定t.使得自主神经功能改变进面诱导 心房颤动的产生。有研究者[1发现TMAO与cT- nI.NT-proBNP .hs-CPR.左心房前后径呈正相关联 系.且与射血分数下降成正相关,并考虑TMAO通 过参与心肌细胞炎症反应.心肌细胞凋亡.心房重构 等多个途径诱发房颤的产生.

2.5 TMAO 与急性冠脉综合征

急性冠脉综合征包括急性ST段抬高性心肌梗 死、急性非ST段拍高性心肌梗死和不稳定型心绞 痛,随着社会的进-步发展和人们生活方式的改变， 急性冠脉综合征的发病率及病死率呈升高趋势5阳。 Li等m在以胸痛患者为基础的队列研究中对血浆 高TMAO水平组患者在1个月.6个月、7年内发 生主要不良心血管事件风险进行数据分析,得出的 结果为其风险水平分别是低水平组的6. 3.5.65.1.81倍,根据结果我们可以推测血浆TMAO水平与 死亡风险呈正相关性。有研究表明04,TMAO与 急性心肌梗死斑块破裂相关。在一项新型研究[12 中通过腔内影像学(OCT)角度来探究TMAO与冠 脉血管斑块联系的研究中发现,TMAO与急性心肌 梗死斑块破裂人群罪犯斑块炎症有关。有一项探究 急性心肌梗死PCI术后預后与TMAO相关性的研 究[*]表明，血浆TMAO对急性心肌梗死患者不良 预后预测的灵敏度.特异度分别为0. 76.0. 89,准确 度为0.85.这提示我们血浆TMAO对急性心肌梗 死患者不良预后有较高的预测价值。这些研究为我 们日后在探究急性冠脉综合征的预防、诊断.治疗及 预后等方面提供了新的思路。

3TMAO在心血管疾病的应用及展望

根据目前的研究表明,我们可以得出的结论是: 血浆中TMAO的水平与心血管疾病的发生存在一 定联系，通过降低血浆中TMAO水平或干扰 TMAO生成可能成为心血管疾病潜在治疗靶点。3.1调节饮食

进食可调节肠道菌群种类，进面对微生物生成 TMAO的能力产生明显影响。TMAO主要来源于 含有左旋肉碱.卵磷脂.胆碱和甜菜碱的食物.所以 饮食结构调整可能是一个合理的干预措施。有研究 表明0,相对于杂食者,纯素食者和素食者可对膳 食中左旋肉碱合成TMA和TMAO的能力起到明 显降低的作用,在此项研究申研究者对粪便样本行16s rRNA测序,得出的结论是相对于素食者和纯 素食者.杂食者芽孢菌和毛螺旋菌属丰度较低.消化 链球菌科和梭菌科中更丰富，这提示我们在研究过

程中需要考虑菌群的影响。虽然左崴肉碱等物质是 TMAO形成的重要来源,且为减少TMAO的合成 将左崴肉碱等从食物中清除是一个可探究的方祛， 但是胆碱作为人体必需营养素﹐将其全部从食物中 完全清除是不可行的,这样做到后果很有可能会导 致其他疾病产生。有研究表明左旋肉碱会使心 鲛痛的发生率减少40%且由急性心肌梗死引起的 全因死亡率减少达27%，所以针对左旋肉碱等物 质的研究仍需要继续深入.但增加蔬菜.粗粮摄入以 及合理的调节饮食仍是我们日常生活中需要做到的 事情-

3.2调整微生物代谢

调整微生物代谢也是调节体内TMAO的重要 方法。有研究”丧明适当摄人益生元或翟生菌， 可通过调节肠道菌群的结构和数目以达到减少合成 TMA能力的目的·进而对血浆TMAO的水平进行 控制-然而有研究我明，对实验鼠定时定量投喂 翟生元后,血浆中TMA和TMAO水平不减反增， 所以针对益生元和翟生菌对心血管疾病的影响我们 仍需继续探究-有动物研究老明抗生素使用初 期可抑制TMAO的生成,但经长达6个月使用单 一抗生素(环丙沙星〉的结果来看,抗生素失去了对 TMAO的抑制作用-除此之外若长期应用广借抗 生素治疗可能会出现一系列的并发症如药物耐受性 等,因此考虑通过长期服用抗生素以达到减少生成 TMAO的措施似乎不可行-有研究丧明﹐在肠 道中存在着数目巨大且种类丰富的微生物酶，它们 也许参与了TMA的生成,若将这些酶作为未来的 治疗祀点以达到限制TMAO生成的目的是一个可 以考虑的途径,这仍需我们不断探索.

3.3抑制TMA的生成

TMA是TMAO生成的前体﹐若抑制TMA则 会抑制 TMAO的生成，有研究丧明作为一种天 然抑制剂，3.二甲基-1丁醇(DMEB，成用在实验鼠 体内可明显抑制胆碱三甲胺裂解酶的作用.减少 TMA的形成进而降低TMAO的水平同时还能起 到抑制动脉斑块形成的作用.

3.抑制TMLAO的生成

由于TMA经FMO形式转化形成TMAO.且 FMC的活性在生物体中是FMO1 活性的10倍， 若抑制FMO3可使TMAO的水平明显降低。所以 阻断或降低FMO3的活性是一种干预 TMAO生成 的治疗方式，Shil等研究表明,若将实验鼠的 FMOG 基因敲除·则血浆中TMAO浓度会出现明

显的下降同时会明显减轻动脉粥样硬化的负担。也 有研究表要,作为一种常用的抗病毒药物，无环 核苷膦酸酯也可对FMO3的活性起到明显的抑制 作用。然而﹐考虑到抑制FMO3可引起肝脏损伤和 三甲胺累积等不良反成﹐并可能导致鱼腥味综合征 等疾病，这项治疗措施的施行性有待进一步探 饶.

总结与展望

综上所述,肠道微生物的代谢物TMAO与多 种心血管疾病的发生发展密切相关，血浆TMAO 水平升高可明显增加不良心血管事件发生风险。现 如今通过大量的实验研究表明通过改善饮食结构、 调整微生物代谢可使心血管挨病发生率下降,也老 明干预治疗减少TMAO及其前体TMA的生成可 以明显降低心血管疾病的发生。但在临床上由于生 活习惯及饮食结构的不同.药物之间相互作用的隐 患以及未进行大规模临床实验证明等方面因素导致 上述治疗方祛没有大规模投入使用，但我们可期待 的是,通过研究TMAO与心血管疾病的相关性﹐将 会为心血管疾病的诊断及治疗带来崭新的前景。

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