阻塞性睡眠呼吸暂停与妊娠期糖尿病关系的研究进展

1阻塞性睡眠呼吸暂停与妊娠期糖尿病的阻塞相关性

1.1流行病学

OSA是一种临床常见的睡眠相关呼吸障碍，指睡眠期间反复发生部分或完全上气道塌陷阻塞，性睡吸暂系引起间歇性缺氧和睡眠片段化，眠呼在育龄女性中的停妊糖尿发病率为5%～6%。多项Meta分析提示妊娠期OSA与多种围产期不良结局密切关联，娠期包括子痫前期、病关早产、研究妊娠高血压等。进展目前，阻塞OSA与糖耐量异常的性睡吸暂系相关性已经得到多项医学研究证实。2017年发布的眠呼《中国2型糖尿病防治指南》中指出，OSA与2型糖尿病风险增加相关，停妊糖尿也是娠期糖尿病进展的独立危险因素。这两种疾病常在同一个体存在，病关属于共同罹患疾病。研究综合多项国内外研究，2型糖尿病患者合并OSA患病率为8.5%～86%。虽然OSA患者并发糖尿病的概率较高，但由于各种原因，二者在临床中很少被当作并发症处理。

妊娠期OSA的发病机制至今尚未见系统性研究，其确切发病率尚不清楚。PienGW等使用整夜多导睡眠图(polysomnography，PSG)检测评估105名孕妇OSA发生率。结果显示，妊娠早期OSA发生率为10.5%，呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopneaindex，AHI)均值为2.07；妊娠晚期OSA发生率则升高至26.7%，AHI均值为3.74，提示妊娠早、晚期OSA发病率均高于非妊娠育龄期妇女(0.7%～6.5%)，且患病率随妊娠进展而呈上升趋势。此外，PienGW等的另一项多因素分析提示，妊娠前母亲体质量指数(bodymassindex，BMI)、妊娠年龄、妊娠期体重增加量、妊娠晚期BMI均与妊娠晚期OSA的发病有关，这提示妊娠期OSA的发病是一动态过程，不同妊娠阶段的OSA发病预测指标也不同。

关于OSA和GDM的相关性研究，Bourjeily等纳入了2010～2014年美国国家围产医学信息中心共1963例妊娠合并OSA患者的数据，结果显示，在校正协同影响因素肥胖后，OSA与GDMOＲ值为1.51(95%CI:1.34-1.72)，提示OSA与GDM的关系具有统计学意义。Ｒeutrakul等的1项前瞻性队列研究中，研究者对169名产妇在妊娠中期使用柏林问卷来筛查睡眠呼吸障碍，结果发现睡眠呼吸障碍与GDM具有显著关系(BMI校正后，OＲ=3.0，95%CI:1.2-7.4)。与对照组相比，GDM组患者的年龄、孕前BMI值均高于对照组，且更大比例的患者有家族糖尿病史，提示高龄、肥胖和家族糖尿病史是GDM的危险因素。

近期发表的1项病例对照研究也发现，在匹配了年龄、孕龄、BMI、种族和孕次后，患有OSA妇女发生GDM的风险增高(OＲ=4.71，95%CI:1.05-21.04)。当然，也有研究未发现OSA与GDM的相关性。Louis等的前瞻性队列研究发现，在肥胖产妇中OSA发病率高达15.4%，但未发现OSA与GDM具有相关性(OＲ=1.60，95%CI:0.48-2.59)。研究者认为这可能是由于他们的研究队列为肥胖产妇，或者样本量较小导致的。尽管如此，他们的结果强调了在研究OSA与GDM时，将肥胖作为影响变量的重要性。 

1.2病理生理学

OSA与糖代谢异常之间确切的病理生理和因果关系尚未完全阐明，现有的研究指出了多种可能的机制。图1描述了其中的部分影响机制。

在非妊娠群体中，OSA与糖耐量异常具有相互作用的关系。有研究者认为，相比于非妊娠期群体，GDM中出现的短时糖代谢异常不太可能导致OSA中所见到的通气异常。OSA与GDM之间的关系应该更多是单向的，即更多的是OSA导致GDM。OSA不仅导致睡眠片段化，也使患者暴露于间歇性低氧之中，二者均已被证实可能造成糖代谢异常。尽管目前尚未有妊娠期的研究数据，在非妊娠人群中，健康志愿者暴露于间歇性低氧环境5h即导致胰岛素敏感性降低17%，葡萄糖自身代谢效能降低31%，但却没有胰岛素分泌的增加，提示β细胞功能下降；在另一项实验中，研究者发现健康志愿者暴露于间歇性低氧3h，即可出现血浆葡萄糖水平上升，且胰岛素分泌没有发生改变，提示间歇性低氧对糖代谢和胰岛素敏感性的影响，可能在其强度和暴露时间上存在一个阈值。

亦有研究指出葡萄糖处置指数与氧合血红蛋白去饱和程度相关。在啮齿动物实验中，间歇性低氧减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，还能促使β细胞功能紊乱和死亡。值得注意的是，在终止间歇性低氧干预后，小鼠血糖稳态仍无法完全恢复至原有水平，提示即使在孕期对OSA进行治疗干预，包括β细胞功能障碍在内的机体代谢异常可能无法在短时内完全恢复。而在睡眠片段化方面，亦有不少研究已经证实其对糖代谢的不良影响。研究者通过听觉刺激抑制或直接片段化非快动眼慢波睡眠期，发现胰岛素敏感性降低20%～25%。这些数据都表明OSA对胰岛素敏感性和β细胞功能的不利影响。

综合多项国内外相关研究，OSA导致的间歇性低氧和睡眠片段化可激活交感神经系统，增加炎症和氧化应激水平，还能使下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调，这些病理生理改变均可影响机体糖代谢功能。遗憾的是，目前针对妊娠期OSA与GDM的具体生物学机制研究甚少，但针对非妊娠人群的相关研究结论或许可以部分解释妊娠期OSA与GDM的病理生理学关系。 

2治疗

2.1生活方式干预

对OSA合并GDM患者来说，饮食控制和锻炼都是重要的生活方式干预措施。饮食干预的目的即改善健康状态，包括避免妊娠期体重过度增加和血糖控制，而肥胖是OSA的独立危险因素。已有的观察性研究指出GDM与孕期食用过多的肉类、零食和快餐以及食用过少的蔬果有关。OSA和GDM患者均被建议可采用地中海式饮食。现有的研究显示，地中海式饮食因其使用橄榄油、富含植物性食物和新鲜且多样的蔬果等原因而对OSA和GDM均有保护性作用。

近年来锻炼干预的好处也被越来越多的研究者所探讨。研究指出，体育锻炼能有效改善OSA患者睡眠质量，并减轻白天嗜睡等症状，亦能防止孕期体重过度增长进而导致OSA。Yu等的Meta分析表明，锻炼干预能显著降低GDM发病率(OＲ=0.59，95%CI:0.39-0.88)，特别是有氧运动、力量和柔韧性训练。作者强调，锻炼干预应在妊娠早期开始。由于内分泌及新陈代谢的变化在妊娠早期即开始出现，妊娠中期才开始锻炼可能太迟。Mijatovic等的Meta分析发现，在妊娠早期每周参加任何形式＞90min的中等强度锻炼，即可降低GDM患病概率。研究者还发现在妊娠前就参加有规律锻炼的产妇，GDM患病率降低10%。近年来，亦有不少研究者将目光转向饮食和锻炼同时干预。 

Shepherd等的考克兰系统评价研究了生活方式干预对GDM的影响，结果提示同时进行饮食和锻炼干预，可降低GDM患病率和剖宫产率。总之，孕妇应被建议在发现怀孕后即开始完成有规律有计划的中等强度锻炼，从而有利于实现孕期体重合理增长，并降低GDM与OSA的风险。此外，戒烟、酒，戒辛辣刺激食物亦可避免气道水肿、通气不畅的加剧。 

2.2降糖药物治疗

若饮食与锻炼干预不足以控制OSA合并GDM产妇的血糖水平，将不得不采取降糖药物治疗，这其中应慎用二甲双胍控制血糖。胰岛素是长期以来治疗GDM的金标准药物，可在孕期使用的胰岛素类型包括全部人胰岛素:短效、中效胰岛素及预混的人胰岛素，及胰岛素类似物:门冬胰岛素与脯胰岛素。此外，由于OSA患者易发生夜间缺氧，对于低氧血症严重者慎用或禁用双胍类药物。2017年中华医学会糖尿病学分会(CDS)发布的指南提出，双胍类药物虽有较多孕期应用的循证医学证据，但在我国仍缺乏相应研究，不建议孕期单独应用二甲双胍控制血糖。 

2.3持续气道正压通气

持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressure，CPAP)是OSA首选的治疗手段。但目前，针对使用CPAP治疗OSA合并GDM的临床研究甚少。国外有研究者采用随机对照试验评估了CPAP治疗OSA合并GDM的有效性。在持续2周CPAP治疗后，实验组与对照组在空腹血糖、胰岛素敏感度和胰岛素分泌方面均无差异。研究者根据受试者个人意愿选择是否持续CPAP治疗直至分娩，结果显示，对于持续CPAP治疗直至分娩的GDM产妇，胰岛素分泌显著增加，提示长期CPAP治疗能改善β细胞功能，而仅短期应用CPAP则效果不明显。

在非妊娠OSA合并糖尿病患者中，CPAP对血糖控制的有效性尚存争议。现有的研究表明，对于高血糖程度更重、血糖控制能力更差的患者，CPAP治疗的有效性更高。近期的1项研究分析提示，持续的CPAP治疗对糖尿病相关的复发性心血管事件具有保护作用；亦有研究指出CPAP能降低患者皮质醇水平。 

2.4补充维生素D

已有研究表明，GDM和OSA均与维生素D缺乏有关。因此，补充维生素D是OSA合并GDM患者的可选补充治疗方法。维生素D在包括GDM在内的多种内分泌系统疾病中扮演着重要角色。维生素D缺乏可致胰岛素分泌减少，终致葡萄糖耐受不良。在孕期，母体需要更多的维生素D以供给胎儿，因此，GDM产妇和其胎儿与正常产妇相比，更易发生维生素D的缺乏。目前，已有多项随机对照试验评估维生素D补充对GDM产妇及胎儿的影响。近期的1项Meta分析结果显示，虽然补充维生素D不能显著改善产妇葡萄糖代谢水平，但可减少羊水过多和新生儿高血胆红素症的风险。与此同时，多项研究表明OSA患者易发生维生素D缺乏，尤其是肥胖患者，但其具体影响机制尚未研究透彻。OSA相关的慢性炎症可能是维生素D缺乏的原因之一。 

3小结

综上所述，现有研究提示妊娠期OSA与GDM可能存在一定联系，且对孕妇及胎儿的身体健康和生命安全存在较大的影响。目前国内外针对妊娠期OSA合并GDM的研究多为流行病学研究，且已证实其发病具有相关性。遗憾的是，目前仍缺乏针对二者相互影响具体机制的研究，但OSA与2型糖尿病的联系或许可在一定程度上对其进行解释。此外，妊娠期OSA合并GDM的相关治疗建议也已提出，医师可从生活方式、降糖药物、CPAP及补充维生素D这些方面着手考虑。

目前，在临床实践和研究方面还存在以下两个主要问题:①虽然妊娠期OSA发病率较普通群体更高，许多妊娠期OSA患者没有得到诊断和治疗。在临床实践中，许多妊娠妇女难以接受多导睡眠图检查。②已有大量研究探讨了OSA合并GDM的发病率及共同危险因素，但二者之间的具体机制尚未阐明。总之，医务工作者应该加强对这两种共患病的认识，对打鼾、产前肥胖、妊娠期体重增长过快、高龄及有家族糖尿病史等的高危孕妇进行筛查，做到及早发现、及时干预，减少母婴不良影响。未来，研究者需进一步阐明OSA与GDM二者之间的具体机制，以期为OSA合并GDM的诊治提供新的思路与参考。

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