基于网络药理学探讨逍遥散“异病同治”抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的作用机制（四）

2.5 分子对接验证

将2.3得到的异病同治关键活性成分与对应的重要靶点进行分子对接验证（表1）。所有活性成分与靶点的基于机制结合能均小于 0 kcal/mol。结果表明，网络这些关键活性成分与对应的药理遥散抑郁靶点具有很强的亲和力，进一步验证了上述实验结果。学探腺增性消

3 讨论

在中医理论中，讨逍抑郁症、症乳作用乳腺增生和功能性消化不良的生和发生、发展都与“肝郁”有着密切的异病同治联系 。肝主疏泄，基于机制若肝气郁结，网络情志不畅，药理遥散抑郁则会导致抑郁症的学探腺增性消发生；若情志不畅，气滞血停，讨逍则会导致乳腺增生的症乳作用发生；脾主运化，肝失条达，可进一步导致脾气虚弱不能运化水谷，故出现食欲减退，引发功能性消化不良。因此，根据中医理论，这3种疾病的共同发病机制为肝郁脾虚 。逍遥散是经典复方，具有疏肝健脾之功效，历史悠久，临床应用广泛且疗效确切，尤其是治疗肝胆、脾胃及精神系统疾病。抓住“肝郁脾弱”这一共同的病理机制，可充分发挥中医辨证施治、“异病同治”的优势，使其治疗效果更佳。

本研究应用网络药理学、分子对接技术及多元统计分析方法等探析了抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的发病机制以及逍遥散“异病同治”的作用机制，共鉴定出逍遥散121种活性成分。并将其与现有治疗抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的药物进行PCA分析，判断出其与现有药物有类似的特点，为逍遥散“异病同治”的临床应用提供了化学物质依据。然后，通过构建“单味药-活性成分-共同靶点”网络图以及PPI网络分析，发现逍遥散“异病同治”的主要是通过IL4、PCNA、ACHE、BAX和BCL2等靶点，主要涉及炎症反应、细胞免疫、脂质代谢、细胞增殖、细胞因子等相关机制。同时，GO富集分析结果也提示这些信号通路或途径是逍遥散“异病同治”潜在作用机制。其中，AGEs的增多可破坏神经细胞，致使神经细胞变性、坏死，降低神经传导速度，若其与RAGE结合易引发机体氧化应激异常，促进活性氧生成。

有研究表明，抑制AGEs与RAGE结合，可有效减轻神经受损情况，增加神经传导速度，改善神经功能。HIF-1是感知低氧的关键蛋白，在生物发育、代谢、贫血、损伤修复等生理和病理过程中有着重要的生物学意义。在HIF-1信号通路中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是主要的介导者，有利于维持血管壁的完整性和正常的神经发生。汪崇泽和盛国红发现，促炎症细胞因子可以介导炎症反应对应激源的敏感性增加，导致抑郁发作敏感性增强。血管内皮生长因子可与多种细胞受体结合，诱导血管内皮细胞的迁移和血管的新生，促进炎性细胞的浸润。综上，逍遥散主要是通过AGE-RAGE信号通路、HIF-1信号通路和VEGF信号通路减少炎症的发生，发挥“异病同治”抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的作用。

其次，PPI网络的核心靶标表明，逍遥散治疗抑郁症、乳腺增生以及功能性消化不良主要与IL-6、IL-4、TNF、IL-1β以及IL-10等靶点密切相关。TNF-α是血管内皮细胞损伤或导致血管功能紊乱的重要炎症因子。TNF-α可使血管损伤和血栓形成，并能够激活诱导NF-κB入核，激活NF-κB信号通路，促进TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子的释放，从而引起和加重机体炎症反应。本研究表明，逍遥散主要是通过减少炎症反应发挥其“异病同治”作用。

同时，逍遥散中的山柰酚、槲皮素以及芦荟大黄素等成分在其“异病同治”中发挥重要作用。山柰酚具有抑制AGE形成和消除自由基功能的作用，还可抑制NO降解来实现对氧化损伤的内皮细胞保护作用。已有研究表明，黄酮类化合物在治疗炎症、抑郁症和功能性消化不良等方面具有显著疗效 。

本研究应用网络药理学技术、分子对接技术及多元统计分析方法，揭示了抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良共同的发病机制为肝郁脾虚；并进一步阐释了逍遥散“异病同治”抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的主要化学成分、关键靶点、关键通路。研究结果为中药复方“异病同治”科学内涵的阐释提供了研究方法，为逍遥散临床应用和研发提供了理论依据。

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