議題背景
今（2021）年6月30日台北／香港時間23:00，知道國際期刊《自然》（Nature）最新刊登了國立成功大學醫學院生理學科暨研究所吳偉立助理教授的嗎原團隊所主持的研究。該研究使用無菌（germ-free）小鼠與餵食了廣效抗生素（簡稱ABX）的來腸小鼠，首先，道菌的社觀察到這兩種小鼠遇到另一隻陌生小鼠時，可透社交互動的過腦行為較一般小鼠低。
研究文獻
Wu,部神 WL., Adame, M.D., Liou, CW. et al. （2021）。 “Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain.”Nature,經元交行1-6.
研究進一步觀察，移除腸道菌後，影響面對陌生鼠時，生物小鼠特定腦區對壓力反應的知道指標會活化，且血清中的嗎原一種與壓力有關的激素「皮質酮 (corticosterone)」，較一般小鼠更高。來腸研究使用腎上腺摘除手術、道菌的社用藥物阻止皮質酮生成、可透阻止相關激素受體，以及剔除相關激素受體基因，再用化學遺傳學的方法（chemogenetic）讓位於小鼠特定腦區中表達皮質釋放激素（corticotropin-releasing hormone; CRH）的神經元失去活性，都發現能讓去除腸道菌的小鼠回復社交行為。
最後用菌相分析和四種不同的抗生素實驗，從腸道菌中找出了一種菌，讓ABX小鼠體內培養此菌三週，發現可以恢復社交行為，並降低小鼠社交壓力後的皮質酮。研究也使用膈下迷走神經切斷手術，驗證在沒有腸道菌的情況下，小鼠的社交行為受影響並不是因為迷走神經受腸道菌調控所致。但研究作者也提到，腸道菌對社交行為的作用，無法排除是否受到催產素的機制，以及「下視丘／腦下垂體／腎上腺」軸線（HPA axis）以外的其他迴路之影響。
研究結果展示出特定的腸道菌種，能抑制HPA axis神經迴路的活性，且腸道微生物的組成可以透過腦中調控壓力反應的神經迴路，而影響社交行為。一起來看看專家說法。
國立成功大學醫學院生理學科暨研究所助理教授 吳偉立
2021年07月09日
1. 這份最新的研究，與先前腦腸軸相關的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？
由於過去腸道共生細菌影響腸腦軸的研究大多是相關性的研究，僅有少數研究探討腸道細菌影響動物行為的原理與機制。
本研究著重在腸道微生物在腸——腦軸因果關係，透過先進的神經科學方法，清楚證實了細菌如何透過壓力與調控特定的腦神經網路來影響宿主的社交行為。此研究發現，未來篩選可能調控社交行為的腸道細菌時，壓力賀爾蒙可作為更可靠的指標，而不只是依靠小鼠個體差異很大的行為表現。如此可以減少為了達到統計差異所需的實驗動物數量，甚至可能有細胞實驗的方式來快速篩選腸道共生細菌。本篇研究提供了一個平台可以加速腸——腦軸的科學研究，並希望針對益生菌（probiotic）、促進益生菌生長的物質（prebiotic）、或細菌代謝物（metabolite）等，更快、更精準、更有目標性的篩選出影響腦、情緒、及行為的候選腸道細菌。
2. 這份研究的推論是否有研究限制？
有3項研究限制是需要特別注意的：
- 本篇研究在小鼠腸道內所找到的「糞腸球菌」，是一種廣泛存在於人體腸道的共生細菌。過去也屬於一種益生菌，但由於有萬古黴素抗藥性以及容易透過特定的遺傳物質傳遞能力從其他細菌獲得抗生素抗藥性或毒性的基因，可能提升致病力。因此目前特定的糞腸球菌品系被世界衛生組織列為一種具有抗藥性的致病細菌，台灣衛福部食藥署於2019年開始有條件的限制利用糞腸球菌作為食品原料。雖然本研究在小鼠模式中證實其具有調控壓力與增加社交互動行為的功能，為了能在安全無虞的情況下使用，未來將投入研究找出糞腸球菌究竟是透過何種方式，以及是否產生特定的代謝物質來影響宿主的壓力反應與行為表現。
- 糞腸球菌在腸道內究竟發生了什麼事情？利用何種方式來抑制體內的壓力賀爾蒙？目前我們的研究還沒有觸及到，也都會在未來的研究中繼續深入了解糞腸球菌調控壓力賀爾蒙的機制。
- 本研究成果是在小鼠中發現腸道細菌調控社交行為及壓力反應的機制，然而這些機制尚未在人體中驗證，因此在現階段仍然無法將本研究應用在臨床醫學中。
3. 我們該如何解讀這份研究？它可以如何幫助我們理解腸道菌、腦神經與社交行為的關係？
我相信這篇研究只是一個開端，我們利用了許多神經科學的技術來去探討一條被腸道菌影響的腦部路徑而改變動物的行為。相信可激發出更多神經科學領域的專家學者一同投入，解開腦、腸與腸道菌錯綜複雜的連結。我深信腸道細菌不僅是被動寄居在我們體內的共生生物體，他們可能主動調控著我們的神經、內分泌系統及行為，藉此達成他們生長、繁衍、散播的目的，雖然這聽起來很像科幻小說的情節，但是就腸道細菌的角度來看並非不可能，只是人體腸道內有多達1000種的細菌，因此找出每一種細菌在神經系統的功能和角色之前，還有很長的路要走。
社交行為對於人類與群居動物來說是提升生存、降低能量消耗、提供安全感的重要行為。社交行為的缺損是自閉症、思覺失調症、憂鬱症、社交焦慮症等精神失調症的主要症狀之一。過去也有許多文獻指出這些精神失調症的患者會有許多腸胃道相關的症狀，以及不同的腸道微生物組成，這是否會促進甚至造成精神失調症，還有待更進一步地釐清。
台北榮總內視鏡中心主任／陽明交通大學腦科學研究所教授／台灣胃腸神經蠕動學會理事長 盧俊良
2021年06月30日
1. 這份最新的研究，與先前腦腸軸相關的研究相比，最值得公眾重視的部分是什麼？
過去的研究都只有驗證腸道菌的改變與另外一個可能機轉之間片段的關係。這篇研究，用了許多實驗方法，耗時耗工的驗證了一個「完整的神經迴路（neural circuits）」和腸道菌之間的關係。而這個神經迴路正是跟壓力反應的行為表現非常有關係的經典迴路「HPA axis」（ref.1），同時作者使用新的分析方法，找到一個特定的腸道菌「糞腸球菌（Enterococcus faecalis）」，可能和社交行為有關。
2. 這份研究的推論是否有研究限制？
我認為還是要特別提醒，這是一個動物的研究（人類的社交行為相關疾病指的就是泛自閉症類的疾病），要推論到人類身上還是要謹慎小心。這篇文章用施予廣泛性抗生素的方式來改變老鼠身上的菌叢狀態，這方法做動物實驗可行，但在人類身上做會有倫理上的問題，因此不可行。另外就是在這篇研究中，特別分離出一個可能幫助老鼠促進社交行為的糞腸球菌，這個細菌是人類的共生菌，一般人身上都有，但有時候，這個細菌也是致病菌，造成菌血症、心內膜炎，以及泌尿道感染等疾病。糞腸球菌在日本，歐盟及其他國家可以被當成益生菌使用，在美國可以用於動物但不能用在人的身上，但目前在台灣，糞腸球菌未獲得衛生主管單位核可作為食品或益生菌使用[2]，在確認此菌種之安全性之前，不建議盲目使用。
3. 我們該如何解讀這份研究？它可以如何幫助我們理解腸道菌、腦神經與社交行為的關係？
由於社交行為相對於人類的行為障礙疾病就是類自閉症。這個研究包含移除腎上腺、改變受體、基因調控，還有使用了大量廣泛性抗生素以及無菌小鼠，經由這樣的研究，作者印證了腸道菌可能和社交行為有關。我們必須要理解，人類行為是複雜的腦神經調控。例如自閉症此腦部精神障礙的成因複雜，我們不能誤解成這一類疾病只是單純教養問題，雖然目前證據顯示腸道菌可能是形成此類社交行為障礙的成因之一，但我們也必須了解，腸道菌在其中的致病機轉上，可能只是扮演部分而不是唯一的角色。
但由於目前自閉症並沒有可治癒的藥物，這研究或許能帶給這類型的疾病一個未來可能治療的方向，或許將來有機會可能用調控腸道菌的方式，來治療相關社交障礙問題，作為改善相關功能性腸胃道疾病（如大腸急躁症）以及神經精神疾病症狀的基礎。