乳糖酶添加剂对早产儿乳糖不耐受有效性和安全性的前瞻性随机对照研究（一）

目的乳糖乳糖 探讨乳糖酶添加剂对改善早产儿乳糖不耐受的有效性和安全性。方法 选取上海交通大学医学院附属新华医院2018年1月至2019年12月收治的酶添有乳糖不耐受症状的早产儿60例纳入研究，随机分为乳糖酶治疗组和对照组，加剂每组30例。对早的前对照乳糖酶治疗组给予乳糖酶添加剂4滴（180 mg）加入早产儿配方奶或母乳中；对照组给予安慰剂，产儿同时予以益生菌（双歧杆菌三联活菌散，不耐喂养后半小时口服，受有随机每日2次，效性每次1 g）和腹部按摩（喂养后1 h脐周顺时针轻柔按摩15 min，和安每日3次）。全性

在干预后第1周末和第2周末比较两组患儿粪便pH值、瞻性粪便还原糖、研究生长发育、乳糖乳糖乳糖不耐受症状和实验室指标等情况。酶添结果 乳糖酶治疗组29例、加剂对照组26例完成整个试验。干预后第1周末，乳糖酶治疗组每日吐奶次数和胃潴留量均低于对照组（P<0.05）；粪便pH值>5.0的比例高于对照组（P<0.05）。干预后第2周末，乳糖酶治疗组每日吐奶次数和24 h腹围差低于对照组（P<0.05），无胃潴留患儿比例、粪便pH值>5.0的比例及粪便还原糖阴性比例均高于对照组（P<0.05）。研究过程中两组均未发现乳糖酶添加剂或益生菌相关不良反应。结论 乳糖酶添加剂能安全有效地改善早产儿乳糖不耐受引起的临床症状。

乳糖为新生儿提供20%的能量，是主要能量来源，还可促进钙、磷等多种营养素的吸收，其水解产物半乳糖对新生儿脑发育有重要作用。国内学者报道，早产儿乳糖吸收不良或不耐受的发生率约39.5%～84.7%。因胎龄34周前乳糖酶活性增加速度缓慢，故早产儿常表现乳糖不耐受的临床症状，影响早产儿肠内营养的足量有效摄入。补充外源性乳糖酶可有效改善早产儿乳糖不耐受临床症状，但国内目前尚缺乏补充外源性乳糖酶对早产儿乳糖不耐受有效性和安全性的报道。本研究旨在探讨乳糖酶添加剂对改善早产儿乳糖不耐受症状的有效性和安全性，为减少早产儿喂养不耐受，缩短早产儿住院时间提供新的方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2018年1月至2019年12月我院新生儿科收治的早产儿。所有患儿的入选均得到监护人的知情同意，并得到我院医学伦理委员会审查批准（XHEC-C-2017-020-2）。

入选标准：（1）胎龄≤34周的早产儿，并已开始肠内喂养；（2）出现乳糖不耐受症状：腹泻、腹胀和吐奶等；（3）粪便p H值≤5.5或粪便还原糖≥0.25%。

排除标准：（1）消化道畸形、先天性心脏病等严重先天畸形或1 min Apgar评分≤7分者；（2）血嗜酸粒细胞增多，伴有牛奶蛋白过敏症状，如腹胀、排气增多、便血等；（3）疑似或诊断为新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC)的患儿；（4）母亲妊娠期有全身感染、肿瘤、HELLP综合征等严重疾患的患儿；（5）法定监护人不愿签署知情同意书者。

试验终止标准：（1）观察期间发生NEC;(2）研究期间因临床治疗需要改为婴儿深度水解奶喂养；（3）未按照研究方案要求进行喂养和观察。

1.2 研究分组

将符合入选标准的60例患儿随机分到乳糖酶治疗组和对照组，每组各30例。采用SAS程序的PROC PLAN过程完成分层区组随机化。具体的分组方法为：先根据喂养方式进行分层，即母乳喂养和早产儿配方奶喂养，相同喂养方式的受试者再（区组）随机分为乳糖酶治疗组和对照组。

乳糖酶治疗组因受试者病情变化退出1例，实际29例完成整个试验。对照组自动出院脱落2例，发生NEC 1例，研究期间因临床治疗需要改为婴儿深度水解奶喂养1例，实际完成试验26例。

1.3 干预方法

乳糖酶治疗组：在每顿喂养的母乳或早产儿配方奶中滴加4滴（180 mg）乳糖酶，干预和观察时间不少于2周，出院时不满2周的，出院后继续干预并进行回访。

对照组：在每顿喂养的母乳或早产儿配方奶中滴加4滴（180 mg）安慰剂（安慰剂为高温灭活后的乳糖酶滴剂），并给予益生菌（喂养后半小时口服，每日2次，每次1 g）和腹部按摩（喂养后1 h，脐周顺时针轻柔按摩15 min，每日3次）进行辅助治疗，干预和观察时间不少于2周，出院时不满2周的，出院后继续干预并进行回访。

试验用乳糖酶为康丽赋®复配乳化剂（Colief Emulsifier,Crosscare Limited,UK），乳糖酶活性含量不低于5 000 NLU/g。试验用安慰剂为高温灭活的康丽赋®复配乳化剂，乳糖酶活性为零。试验用益生菌为双歧杆菌三联活菌散，每包重1g，每克含长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌活菌数不低于1.0×107CFU（上海上药信谊药厂有限公司生产）。

乳糖酶和安慰剂的具体使用方法为：每次喂奶时，在冲调好的40～45℃早产儿配方奶或母乳中滴加4滴（180 mg），摇匀后静置20 min喂给受试者。

1.4 观察指标及疗效评价

观察时间点：入组第1天（入组时）、干预后第1周末及干预后第2周末。

观察指标:(1）粪便p H值（p H>5.0为阴性）。（2）粪便还原糖（<0.25%为阴性）。（3）生长发育：(1)干预后第1周末体重增长率：（第1周末体重-入组时体重）/入组时体重/7;(2)干预后第2周末体重增长率：（第2周末体重-第1周末体重）/第1周末体重/7。（4）乳糖不耐受症状：(1)腹胀：24 h腹围增加值（<1.5 cm为阴性）；(2)吐奶次数；(3)腹泻次数。（5）实验室指标：血常规、血钙、血磷。

1.5 检测方法

粪便PH值检测方法：取新鲜且不混有尿液的粪便，将PH试纸（Merck,Germany，测试范围PH 4.0～7.0）浸入粪便中2 s，取出试纸轻甩去除残留，15s后对照PH比色卡读出PH值。

粪便还原糖检测方法：收集新鲜且不混有尿液的粪便，用0.9%氯化钠溶液稀释（1 g粪便加入2 m L 0.9%氯化钠溶液），摇匀后取其上清液15滴加入1片检测试剂（Bayer,Aim Tab Reducing Sub‐stances tablets),15 s后轻轻摇晃，观察颜色变化与比色卡对照读数。

同时观察粪便性状。粪便性状类型包括软便、水样便、成形便、泡沫便和含颗粒硬便。

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